بلوغ زودرس به ظاهر شدن صفات ثانویه جنسی ،زودتر از زمان مورد انتظار اطلاق می گرددو این زمانی است که علائم بلوغ در سنی کمتر از (3-2.5) انحراف معیار (SD ) نسبت به میانگین جامعه ،ظاهر شود.

اهمیت بلوغ زودرس در چیست؟ بلوغ زودرس نه تنها سبب علائم ثانویه جنسی می شود بلکه افزایش رشد قدی و پیشرفت سن استخوانی ایجاد می کند که این خود منجر به بسته شدن زودرس اپی فیزها  و کوتاهی قدنهایی می گردد.

برای هر بچه ای که جهت ارزیابی بلوغ زودرس مراجعه کرده است پاسخ به چند سؤال لازم است :
1- آیا واقعاً علائم ظاهر شده در سن او ،زودرس در نظر گرفته می شود ؟
2- علت بلوغ زودرس در این بچه چیست؟
3- آیا درمان لازم است ؟ واگر لازم است چه درمانی  توصیه می گردد؟

بروز اولین علامت صفات ثانویه جنسی زیر 9 سالگی در پسرها و 7 سالگی در دخترها (در دختران سیاه پوست زیر 6 سال ) زودرس در نظر گرفته می شود.اولین علامت بلوغ در دخترها رشد پستان یا تلارک است که سپس با رشد موهای پوبیس ودر نهایت خونریزی ماهانه دنبال می شود.
در پسرها اولین علامت بلوغ رشد تستیس (طول بزرگتر از 2.5 سانتی متر و حجم بیشتر از 4 میلی متر)است که سپس با رشد موهای پوبیس دنبال می شود.
 
بلوغ زودرس به دو نوع کلی :بلوغ زودرس حقیقی یا کامل  و بلوغ زودرس کاذب یا نا کامل تقسیم بندی می شود.

بلوغ زودرس حقیقی یا کامل

بلوغ زودرس کامل به علت فعالیت زودرس محور گنادوتروپین- گناد رخ می دهدوبه همین علت مرکزی CPP  (Central Precocious Puberty) هم نامیده میشود.

در دخترها 10-5 برابر پسرها دیده میشود.می تواند به علت ضایعات سیستم عصبی مرکزی باشد ولی اغلب ایدیوپاتیک است و علتی برای آن پیدا نمی شود.

در دخترها نسبت ضایعات سیستم عصبی مرکزی به موارد ایدیوپاتیک در ایجاد بلوغ زودرس حقیقی 1به 5 است در صورتیکه این نسبت در پسرها 1به1میباشد. بنابراین در هر کودک مبتلا به بلوغ زودرس مرکزی به ویژه اگر پسر باشد بررسی نورولوژی لازم است .
تومورهای سیستم عصبی مرکزی به ویژه هامارتوم ، گلیوم ،آستروسیتوم ،اپاندیموم و کرانیوفارنژیوم می توانند منجر به بلوغ زودرس گردند و همچنین بلوغ زودرس به دنبال عفونتهای سیستم عصبی مرکزی ( مننژیت - آنسفالیت) ، ضربه به سر ، بیماریهای گرانولوماتوز ، کیستهای آراکنوئیدوهیدروسفالی رخ میدهد. بچه های دارای تومور مغزی ممکن است علائم دیگری مثل سردرد ،اختلال بینایی ،دیابت بی مزه ،هیدروسفالی یا آتروفی عصب اپتیک همراه با بلوغ زودرس داشته باشند.
امروزه با توجه به وجود MRI ، مشخص شده است که بسیاری از کسانی که قبلاً جزء ایدیوپاتیک گنجانده می شدند دارای تومورهامارتوم هستند. علائم دراین افراد معمولاً قبل از سن 3 سالگی ظاهر میشودو اگر اندازه تومور بالاتر از 1 سانتی متر باشد میتواند با تشنج همراه باشد.در تومورهای هامارتوم مغزی علت بلوغ زودرس می تواند ناشی از ترشح GnRH از تومور باشد در این موارد با درمان دارویی می توان بیمار را درمان کرد و نیاز به جراحی نیست.
گاهی اگر یک وضعیت ویریلیزینگ (virilizing ) طول کشیده تصحیح گردد می تواند منجر به بلوغ زودرس به علت فعالیت ثانویه محور هیپوتالاموس- هیپوفیز-گناد شود.این وضعیت در افراد مبتلا به هیپرپلازی مادرزادی آدرنال که درمان بعد از سن 8-4 سالگی شروع شده است دیده می شود.

بلوغ زودرس کاذب یا ناکامل

در این نوع بلوغ زودرس ، علائم بلوغ بدون فعالیت محور هیپوتالاموس- هیپوفیز - گناد بلکه به علت افزایش مستقل آندروژن یا استروژن ظاهر می شود به همین علت محیطی هم نامیده میشود.
علل آن شامل موارد زیر است:
     1. ترشح غیر طبیعی گنادوتروپین ها (تومورهای مترشحه HCG در پسرها )؛

2. ترشح هورمونهای جنسی (هیپرپلازی مادرزادی آدرنال ، تومور آدرنال یا گناد،کیست اتونوم تخمدان)؛

3. موتاسیونهایی که بر روی تولید هورمونهای گنادی تأثیر می گذارند ( موتاسیون فعال کننده گیرنده LH در پسرها و موتاسیون فعال کننده پروتئین G در سندرم مک کون آلبرایت )

4. هیپوتیروئیدی مزمن ( به علت اثر تحریکی  TSH بر گیرنده FSH  در تخمدان ) این سندرم به وسیله درمان جانشینی مناسب با هورمونهای تیروئید بهبود می یابد.
در دختران کیست اتونوم تخمدان شایعترین علت تخمدانی بلوغ زودرس است
ممکن است خودبخود از بین برود اما گاهی موجب درد به علت چرخش درداخل شکم میشود در این افراد سطح LH مهار شده است.
سندرم مک کون آلبرایت یک اختلال نادر است که با تریاد 1)بلوغ زودرس 2) لکه های شیرقهوه ای 3)فیبرودیسپلازی استخوان تشخیص داده می شود. درهر دختر با کیست های مکرر و خونریزی ماهانه بدون فعالیت سیستم هیپوفیزی باید این سندرم را در نظر داشت.
کودکان نسبت به استروئیدهای جنسی خارجی بسیار حساسند لذا ممکن است بعلت تماس با آندروژن ها یا استروژن ها از طریق خوراکی یا موضعی(محلول ها وکرم ها) نیز دچار علائم بلوغ شوند.
هیپوتیروئیدی اولیه درمان نشده در طولانی مدت می تواند منجر به علائم بلوغ زود رس ناکامل گردد اما در این افراد بلوغ زودرس با اختلال رشد و تأخیر بلوغ اسکلتی همراه است ومعمولاً در دخترها علائم بلوغ بدون موهای پوبیس است گرچه میتواند با خونریزی واژینال نیز همراه باشد . هیپوتیروئیدی در پسرهامی تواند منجر به افزایش سایز تستیس به علت افزایش سایز لوله های سمینیفر گردد در حالیکه  علائم ویریلیزاسیوان و بلوغ سلولهای لایدیک وجود ندارد وسطح تستوسترون در حد قبل از بلوغ باقی میماند .

بلوغ نا کامل :
بلوغ زودرس (کامل یا ناکامل) را باید ازبلوغ ناکامل (آدرنارک زودرس، تلارک زودرس) افتراق داد.
 در بچه هایی که دچار آدرنارک زودرس هستند موهای پوبیس زیر بغل به صورت زودرس (سن زیر 9 سال در پسرها و زیر 7 سال در دخترها )ظاهر میشود . در دخترها 10 برابر پسرها دیده میشود . در این افراد DHEAS متناسب با رشد موها بالاست اما FSH,LH و هورمون های جنسی پایین است .بعضی از افراد دچار آکنه و بوی بدن بالغین میشوند اما سایر نشانه های بلوغ وجود ندارد. مختصر افزایش تکامل استخوانی رخ میدهد که پیشرفت کندی دارد و معمولاً روی قد نهایی اثری ندارد .
در تلارک زودرس بزرگی یک طرفه یا دوطرفه پستان بدون سایر علائم بلوغ (موهای جنسی،رشد لابیامینور و رحم )وجود دارد معمولاً قبل از 2 سالگی و به ندرت پس از 4 سالگی رخ می دهد. رشد پستان دوره ای است و معمولاً پس از چند ماه بر طرف می شود اما گاهی حتی سال ها وتا زمان شروع بلوغ طبیعی ادامه می یابد.گرچه غلظت استرادیول سرم مختصر بیشتر از نرمال است اما رشد قابل توجه نوک پستان وآرئول وجود ندارد وافزایش ضخامت مخاط واژن به علت استروژن شایع نیست. سن استخوانی و  رشد قدی طبیعی است .

تشخیص
 تمام بچه هایی که با علائم بلوغ قبل از 8 سالگی در دخترها و 9 سالگی در پسرها مراجعه می کنند نیاز به ارزیابی اولیه دارند.
ارزیابی اولیه شامل  گرفتن شرح حال و معاینه فیزیکی و سپس تستهای پاراکلینیک است.
 در شرح حال ، زمان شروع علائم وسابقه تروما - بیماری CNS - تماس با استروژن یا آندروژن ها - سردرد - درد شکم و تشنج باید پرسیده شود.
در معاینه فیزیکی درجه بلوغ با توجه به صفات ثانویه جنسی باید ارزیابی شود که شامل درجه رشد پستان در دخترها ، رشد دستگاه تناسلی در پسرها و موهای پوبیس در هر دو جنس است.
در دخترها باید قطر بافت غددی پستان و رشد نیپل – آرئولار( با لمس ) بررسی گرددو درپسرها حجم بیضه و سایز پنیس باید اندازه گیری شود.
اندازه گیری قدومقایسه آن با نرمال وبررسی میزان رشد (cm/year ) ،جهت بررسی افزایش رشد قدی ضروری است.  معاینه ته چشم ( جهت ادم پایی ) میدان بینایی (تومورهای مغزی ) و پوست ( جهت لکه های شیر قهوه ای ) از دیگرمعاینات مهم است.

سن استخوانی : میزان رشد خطی و بلوغ اسکلتی (سن استخوانی ) نشانه میزان و مدت تماس با هورمونهای جنسی است بچه های با بلوغ زودرس مرکزی و افراد با بیماریهای تخمدانی و تستیس که در آنها سطوح هورمونهای جنسی بالاست رشد بیشتر و سن استخوانی بالاتری نسبت به نرمال دارند.
دربیماری که علائم آدرنارک یا پوبارک زودرس دارد یافته ها باید با سن استخوانی تفسیر گردد بطوریکه اگر سن استخوانی نرمال است این فرد بلوغ زودرس ندارد و ارزیابی بیشتری نیاز نیست. گرچه با توجه به پیشرفت درصدی از این افراد به سمت بلوغ زودرس  حقیقی ، بهتر است بصورت دوره ای تحت معاینه قرار گیرند.
اگرهمراه با آدرنارک یا پوبارک زودرس سن استخوانی بالاتراز سن تقویمی باشد و همچنین درکسی که علائم بلوغ زودرس مرکزی یا محیطی( رشد تستیس در پسرها و رشد پستان همراه با موهای پوبیس در دخترها ) وجود دارد لازم است بررسی های تکمیلی جهت بررسی علت بلوغ زودرس انجام شود.

سونوگرافی تستیس و رحم تخمدانها
سایز تستیس قبل از بلوغ کمتر از 5/2 سانتی مترو حجم آن کمتر از 4 میلی لیتر است تومورهای لایدیک موجب بزرگی غیر قرینه تستیس وتومورهای مترشحه HCG موجب بزرگی دو طرفه اما سایز کمتر از بلوغ طبیعی می گردند.
سایز رحم بالاتر از 5/3 سانتی متر و حجم بیشتر از 8/1 سی سی وهمچنین وجود میکروکیست و ماکروکیست تخمدان به نفع بلوغ زود رس است گرچه در بلوغ زودرس حقیقی معمولاً کیست ها کوچکتر از 9 میلی متر  و در بلوغ کاذب بزرگتر از 9?میلی متر است.

بررسی علت بلوغ زودرس
وقتی تشخیص بلوغ زود رس داده شد ارزیابی بیشتر جهت تعیین علت ضروری است نتایج استرادیول(دخترها)،تستوسترون(پسرها )،FSH وLH پایه وتست تحریکی با GnRH بین بلوغ زودرس حقیقی و کاذب افتراق می دهد.
در بلوغ کاذب FSH وLH پایه پایین است و با تحریک GnRH افزایش نمی یابد
 LH بیشتر از(Iu/l) 9/6 و همچنین  1< FSH /LH در زمان پایه و یا پس از دریافت 100میکروگرم GnRH نشانه بلوغ زودرس حقیقی است و این افراد نیاز به  MRI یا CT اسکن مغزی دارند.
تستهای تیروئیدی در صورت شک به هیپوتیروئیدی لازم است واگر بلوغ زودرس بدنبال رادیوتراپی به سر ایجاد شده است ارزیابی هورمون رشد نیز ضروری است.

در افرادی که LH پایه یا با تحریک پایین است اندازه گیری تستوسترون ،HCG استرادیول، کورتیزول ، DHEAS، 17oH پروژسترون وهمچنین سونوگرافی شکم جهت رد تومورو کیست تخمدان و تومورهای آدرنال لازم است.

درمان

-آیا درمان لازم است ؟.در مورد لزوم درمان در افراد مبتلا به بلوغ زودرس با علت خاص بحثی وجود ندارد امادر بلوغ زودرس ایدیوپاتیک تصمیم گیری بسته به سن شروع بلوغ واثرات جسمی و روانی در هر فرد متفاوت است . تنها عارضه طولانی مدت بلوغ زودرس حقیقی ،تهدید قد نهایی است که میتواند با درمان به موقع بهبود یابد . بنابراین یکی از معیارهای درمان بر اساس قد نهایی فرد مشخص میشود. قد نهایی را میتوان براساس قد فعلی و سن استخوانی پیش بینی کرد وبا قد قابل انتظار یا قد بینابینی پدر و مادر و همچنین قد طبیعی جامعه مقایسه نمود. درصورتیکه  کمتر از حد قابل قبول بود میتوان درمان راشروع کرد.
 
معیار دیگر برای تصمیم به درمان ، وضعیت روانی – اجتماعی و رفتاری فرد است ؛ برای مثال کودک 4 ساله که در او قاعدگی ایجاد شده است حتی اگر قد پیش بینی شده خوبی نیز داشته باشد ، نیاز به درمان دارد. یا کودک 7 ساله ای که در مدرسه عقب کلاس می نشیند و به طور غیرعادی از همه همکلاسان خود بلندتر است، ممکن است نیازمند درمان باشد تا هم از همکلاسی خود متفاوت نباشد و هم هیجانات مربوط به  هورمونهای بلوغ را که برایش قابل درک نیست ، تجربه نکند.

درمان استاندارد بلوغ زودرس ، سرکوبی این محور با مواد مشابه یا آنالوگ GnRH می باشد.این مواد با ایجاد سطح خونی ثابت باعث پوشاندن ترشح ضربانی GnRH شده و از ترشح گنادوتروپین ها جلوگیری می کنند.
آنالوگ های GnRH موجب کند شدن روند بلوغ و بهبود قد نهایی می شوند.سرعت رشد در سال اول 60% کاهش می یابد و بلوغ اسکلتی در سه سال اول واضحاً آهسته می شود میزان رشد در زمان درمان به صورت معکوس مرتبط با سن استخوانی در شروع درمان است و بهترین پاسخ زمانی است که درمان زود شروع شود. مثلاً زمانی که درمان قبل از 6 سالگی شروع شود پاسخ بهتر از زمانی است که پس از 8 سالگی شروع گردد. اضافه کردن هورمون رشد وقتی سرعت رشد به صورت مناسب کاهش یافته است بخصوص درافراد مبتلا به کمبود هورمون رشد می تواند در افزایش رشد قد نهایی کمک کننده باشد.

آنالوگ های GnRH معمولاً هر 4 هفته یکبار عضلانی تزریق می شود و اثر درمان را می توان با اندازه گیری استرادیول در دخترها (کمتر از pg/ml5  وتستوسترون در پسرها (کمتر از Iu/l 20) بررسی کرد.در صورتیکه نیازبه بررسی دقیق ترباشد  می توان از تست GnRH استفاده نمود.در صورت لزوم و عدم پاسخدهی مناسب، میتوان فاصله تزریق دارو را کاهش داد.
در 6 ماه اول سایز پستان کاهش می یابد و موهای پوبیس کم می شود و خونریزی واژینال قطع می گردد.در سونوگرافی سایز رحم و تخمدانها کاهش می یابد گرچه کیستهای ریز در تخمدان ممکن است علیرغم درمان باقی بماند. در پسرها موهای پوبیس کم می شود و سایز بیضه ها کاهش می یابد آکنه و سبوره نیز کم می گردد.

این داروها عوارض چندانی ندارند گرچه در بعضی مطالعات افزایش وزن و کاهش دانسیته استخوان ذکر شده است  که اهمیت چندانی نداشته است .در هر صورت دریافت کلسیم و ویتامین D  وهمچنین افزایش دریافت میوه جات و سبزیجات درحین درمان درتقویت و سلامت استخوان مؤثراست.
 بعضی از دختران ممکن است علائم گرگرفتگی را تجربه کنندومختصر افزایش پرولاکتین سرم بدون گالاکتوره ممکن است در افراد تحت درمان دیده شود.
 پس از قطع درمان در عرض چند هفته تا چند ماه مهار گنادها از بین می رود و افزایش هورمون های جنسی رخ می دهد شروع قاعدگی ممکن است تا 60 ماه طول بکشد ومهار گناد در پسرها یک سال بعد از قطع درمان بر می گردد.

درمان بلوغ زودرس کاذب :

بسته به بیماری زمینه ای متفاوت است . بچه های با تومور بیضه ،آدرنال و تخمدانها باید جراحی شوند افراد با تومورهای مترشحه HCG ممکن است نیاز به شیمی درمانی یا رادیوتراپی هم داشته باشند بچه های با هیپرپلازی مادرزادی آدرنال باید تحت درمان با کورتون قرار گیرند .
افراد مبتلا به سندرم مک کون آلبرایت بایدبا داروهای مهارکننده سنتز هورمونهای جنسی یا عملکرد آنها تحت کنترل قرارگیرند که می توان از تستولاکتون و تاموکسیفن نام برد. در بلوغ زودرس کاذب پس از درمان علت اولیه  در صورت ظهور بلوغ زودرس حقیقی ،درمان با داروهای مشابه GnRH هم لازم می شود.مثلاً هیپرپلازی مادرزادی آدرنال از نوع ویریلیزان ساده ممکن است با بلوغ زودرس کاذب تظاهر کند و بعد از درمان با هیدروکورتیزون ممکن است بلوغ زودرس حقیقی به دنبال داشته باشد و درمان آن نیز لازم باشد

درمان بلوغ ناکامل: افراد با بلوغ نا کامل نیاز به درمان ندارند و با توجه به اینکه درصدی از این افراد به سمت بلوغ زودرس  حقیقی پیشرفت میکنند ، بهتر است بصورت دوره ای تحت معاینه قرار گیرند.
سئوالات

1. اولین صفت ثانویه جنسی که نشانه بلوغ زودرس است کدام است؟
الف-رشد پنیس در پسرها و رشد رحم دردخترها
ب-رشد تستیس در پسرها ورشد پستان در دخترها
ج- ظهور موهای زیر بغل در هردوجنس
د- رشد قدی و افزایش سن استخوانی درهردو جنس

2. اهمیت بلوغ زودرس ایدیوپاتیک درصورت عدم درمان چیست؟
      الف-افزایش وزن
       ب-ایجاد تومور مغزی
       ج- کاهش قدنهایی
        د- کاهش دانسیته استخوان

3. دررابطه با بلوغ زودرس ناشی از هیپوتیروئیدی درمان نشده کدام مورد صحیح است؟
      الف- کاهش رشد اسکلتی رخ میدهد
      ب-رشد موهای پوبیس در دخترها بارزاست
      ج- علائم ویریلیزاسیون در پسرها شدید است
       د-افزایش رشد قدی وجود دارد.

4. معیارهای تشخیصی سندروم مک کون آلبرایت علاوه بربلوغ زودرس کدام است؟
     الف-  لکه های شیرقهوه ای ،فیبرودیسپلازی استخوان
     ب- لکه های شیرقهوه ای ،استئوپروز زودرس
     ج-فیبرودیسپلازی استخوان همراه با استئوپروز زودرس
      د- کوتاهی متارس ها ،هیپوتیروئیدی

5. سایز تستیس و سایز رحم قبل از بلوغ  چند سانتی متر است؟
      الف- تستیس کمتر از 5/2 سانتی متر و رحم کمتر از 5/3
      ب- تستیس کمتر از 4 سانتی متر و رحم کمتر از 8/1
      ج- تستیس کمتر از 5/2 سانتی متر و رحم کمتر از 8/1
      د- تستیس کمتر از 4 سانتی متر و رحم کمتر از 5/3

6. علت بلوغ زودرس در هامارتوم مغزی کدام مورد است؟
      الف-ترشح هورمون های جنسی از تومور
      ب- ترشح گنادوتروپین ها از تومور
      ج- ترشح آزاد کننده های گنادوتروپین ها از تومور
      د-هیپرپلازی آدرنال

7. کدام تست تشخیصی زیر بلوغ زودرس حقیقی را تائید میکند؟
       الف –FSHبالاتراز 9/6
        ب-استرادیول بالاتراز 5
      ج- LH/FSHبالاتراز1
      د-تستوسترون بالاتراز20

8. علت استفاده از آگونیست های GnRHجهت درمان بلوغ زودرس حقیقی چیست؟
     الف- جلوگیری از ترشح گنادوتروپین ها
     ب- مهارمستقیم سنتز هورمونهای جنسی در گنادها
     ج- مهار عملکرد هورمونهای جنسی در بافتها
     د- مهار مستقیم بلوغ اسکلتی در استخوانها

9. کدامیک جهت پاسخ مناسب در 6ماه اول درمان ضروری نیست؟
         الف- کاهش رشد رحم وتخمدانها(دخترها)
         ب-کاهش سایز پستان وپوبیس(دخترها)
         ج-کاهش سایز تستیس وپوبیس(پسرها)
         د-ازبین رفتن کیسهای ریز تخمدانی(دخترها)

10. کدام مورد میتواند جزء عوارض آگونیست های GnRH در نظر گرفته شود؟
        الف- افزایش وزن
        ب-افزایش دانسیته استخوان
       ج- کاهش قد نهایی
       د-بدخیمی رحمی
منابع:
1. Pediatric  endocrinology 2003.Fourth edition ,chapter 9 (214-222)

2.Williams Textbook of Endocrinoloy 2008 .  Eleven edition , chapter 24 (1067-1104)

3. Overview of precocious puberty.Up todate 2007 .vol 15 No3

4. Normal puberty. Up todate 2007 .vol 15 No3